После нескольких бурных месяцев Джон Марстон возвращается домой. Там, у семейного очага, его сын Джек читает книгу с жуткими рассказами, а жена Эбигейл зашивает носки, шутя, что однажды, когда Джек закончит университет, он будет задирать нос и проходить мимо нее на улице, не признавая ее своей матерью. Еще и пинка даст, на что Джек отвечает — как можно сильнее. В этот момент входит Джон Марстон, интересуется, о чем говорят, как дела и где пропал Дядюшка, которого давно не видели. Эбигейл думала, что старый пьяница бродит где-то с Джоном, и вдруг за окном показывается и исчезает чья-то рука. Семья не обращает на это внимания: Эбигейл идет готовить ужин, а Джек рассказывает отцу об ацтеках, которые поклонялись луне, и о герое, победившем всех, чтобы найти лекарство от загадочной болезни, намекая на сюжет этого DLC.
СМОТРИ ЭТОТ РОЛИК НА YOUTUBE!
Глухую ночь и тишину в спальне Джона Марстона нарушает скрип двери и рычание. На пороге стоит Дядюшка, но его вид не самый лучший: окровавленный, разорванный, с безумными глазами. Он нападает на Джона, а тот бьет его по голове лампой. Джон оставляет Эбигейл в спальне и бежит за ружьем, но Дядюшка вновь приходит в себя и начинает преследовать жену Джона, догоняет ее на крыльце и кусает за шею. Джон сносит ему голову, подбегает Джек, который пытается помочь маме, но она уже кусает его. Оба валяются в крови, но быстро встают на ноги и нападают на Джона. Наш герой связывает обоих и относит в спальню. Там творится что-то страшное, и он решает поехать в Блэквотер за врачом.
Ситуация в Блэквотере оставляет желать лучшего. В городе никого нет, а дома вокруг охвачены огнем. На главной улице Джон встречает Профессора — в этом DLC мы снова встретим персонажей из основного сюжета Red Dead Redemption. Профессор напуган и не понимает, почему все вокруг хотят его съесть. Однако он — человек науки! Он просит Джона подождать, пока сходит за своей сумкой, и потом они вместе отправятся на поиски лекарства. Но этому не суждено сбыться — на Профессора сразу же нападают зомби и разрывают его на куски, оставляя Джона в одиночестве перед неизвестным ужасом.
Джон простреливает головы всем зомби в Блэквотере, тем самым освобождая город от ходячих мертвецов. Он встречает других выживших в городе. Испуганная рыжеволосая девушка рассказывает, что мертвые восстали из могил. Джон решает проверить это сам и отправляется на кладбище, где мертвецы действительно начинают подниматься из могил. Справившись с ними, он возвращается в город и находит нескольких живых людей. Одни обвиняют в нашествии мертвых правительство и эмигрантов, мол, это они не закрыли границы и теперь эмигранты бегут в США, чтобы пожирать американцев. Другие рассказывают, что всему виной человек со стеклянным глазом или продавец лечебных зелий, так называемого «змеиных масел». Местные разжигают спор, выясняя, кто из них должен стать лидером и давать указания. Пока они заняты спором, зомби снова атакуют и съедают женщину, остальные разбегаются кто куда.
Человек со стеклянным глазом и мошенник с тониками — Джон Марстон знает, о ком идет речь и где их искать. У реки на крыльце маленького домика Сид играет в карты с мертвецом. Кажется, Сида не удивляет подобная эпидемия, напротив, она ему даже нравится. Джон требует ответов, но худощавый уродец включается в дурачка. Однако Джону удается получить хоть крупицу информации от сумасшедшего. Он говорит, что если Джон так хочет помочь, то пусть очистит кладбища от мертвецов или станет одним из них и перестанет беспокоиться. Марстон посещает три кладбища и очищает их от мертвецов, возвращается к Сиду, а тот устроил вечеринку с мертвецами: мертвые гулящие, мертвый скрипач и медленный танец. Сид снова делает вид, что ничего не знает, но рассказывает, что подобное случается каждые 200 лет на этих землях, словно очищение. Больше ничего полезного Джон от него не получает и решает отправиться на поиски Уэста Диккенса, продавца змеиных зелий.
Знаменитого мошенника Марстон находит в старом форте, где в основном сюжете обосновался Билл Уильямсон. Диккенс громко распродаёт своё зелье, рассказывая байки о том, что оно отпугивает мертвецов. Джон останавливает его выступление, разгоняет наивных покупателей и заставляет старика взяться за дело, а не заниматься мошенничеством. Оказывается, его зелье не отпугивает мертвецов, но если Джон принесёт ему 5 подснежников и 5 веточек пустынного шалфея, он сможет приготовить более эффективный тоник. Обе травы нужно собирать в разных частях карты, причём места не отмечены, поэтому поиск может затянуться. Шалфей собираем возле того же форта, а за подснежниками едем на север карты, в Тол-Триз, где в снегах найдём нужные нам цветы. Там же встретим семью, охотящуюся на Йети. Они говорят, что здесь развелось очень много этих существ и предлагают нам убить пятерых. Джон так и делает, убивает четверых, а пятого находит под деревом в слезах. Йети умеет говорить, рассказывает, что они жили в этих горах тысячи лет, но какой-то маньяк перестрелял всю его семью. Джон же уверен в другом — Йети едят детей. Он несколько раз заявляет это снежному человеку, а тот говорит, что Джон сошёл с ума. Пусть лучше он его убьёт и положит конец его жалкому существованию, так как жизнь ему больше не мила. Тут уже выбор за вами — убить Йети или оставить его одного; он исчезнет после нескольких шагов.
Принеся Диккенсу цветы, тот делает приманку для зомби. Затем он отправляет нас за деталями и мастерит мушкетон. Джон не слишком впечатлён оружием, говоря, что век уже не тот, чтобы стрелять из мушкетона. Но пушка забавная — своеобразный аналог базуки, который стреляет частями тел мертвецов и разрывает сразу нескольких на куски. Сам же Диккенс говорит, что отправляется в Мексику, чтобы проверить, безопасно ли там. Старика нужно немного подождать, а за это время можно выполнить все возможные квесты на карте, один из которых — квест с киношником.
Усатый мужчина предлагает нам за награду привезти ему кислотного мертвеца, который станет звездой его фильма. В итоге оба мертвеца оказываются никудышными актёрами и съедают режиссёра. Затем мы выполняем несколько миссий по спасению людей, которые не отличаются разнообразием, помогаем шерифу Армадилло найти его помощников, которые стали зомби. В этом квесте в одном из салунов Армадилло мы встречаем продавца-хейтера, у которого есть своя теория о происходящем. По его мнению, во всём виноваты евреи. Они давно плетут нити всемирного заговора, и не только они привели зло в эту цветущую страну, а ещё и чёрные, геи, католики, социалисты, азиаты и британцы. Жидо-гейско-католическое правительство что-то замышляет, а страдают простые невинные американцы. Джон поражён добротой старика, которого через несколько минут на улице разорвут на части. За помощь шерифу он получает свой знаменитый обрез и отправляется на встречу с Вестом Диккенсом, который ждёт его в руинах.
Вест Диккенс всё прояснил. Границы закрыты, но в Мексику можно попасть на военном поезде, если прикинуться солдатом армии США. У местных дезертиров Джон достаёт форму и запрыгивает на поезд, на который по пути в Мексику нападают мертвецы. Команда разбегается, но Джон всё-таки приезжает в страну текилы и буррито и видит, что здесь всё то же самое. На станции он встречает монахиню, которая убивает зомби и просит спасти её монастырь от мертвецов. Обладая добрым сердцем, Джон выполняет её просьбу, а монахиня рассказывает свою версию апокалипсиса, связанного с грехами, богами и так далее. Однако её святая вода не помогает вылечить болезнь, зато хорошо действует как зажигательная смесь. Очистив ещё одно кладбище, на котором, вероятно, похоронили всех фанатов Тейлор Свифт, настолько их там много, монахиня упоминает будущего президента Мексики Абрахама Рейеса, отзываясь о нём крайне негативно. Он точно знает, в чём дело.
Но к Рейесу нас не пустят, пока мы не выполним квест мистера Рикеттса, когда-то лучшего стрелка Мексики. Теперь он живёт в борделе и говорит, что ему нужны динамит и приманка. Снова отправляют искать цветы по всей карте, затягивая поиск хитростью — цветок (пустынный мак) растёт только в районе Блэквотера, из-за чего его можно искать часами, ведь логично предположить, что пустынный мак должен РАСТИ В ПУСТЫНЕ, а не около треснувшего дерева в Блэквотере. В конце концов, отыскав растение и динамит, Рикеттс вместе с Джоном готовят взрывчатые приманки.
Осталось последнее дело — отправиться к Рейесу и выяснить, что произошло, чтобы положить этому конец. В фазенде будущего президента будущий президент уже стал зомби и гоняется за своей служанкой. Сносим ему голову, а женщина говорит, что именно Рейес виновен в эпидемии. Оказывается, под фазендой находится древняя гробница ацтеков, где он нашёл мифическую маску. По легенде, она должна была сделать его неуязвимым, но вместо этого превратила в зомби и оживила мертвецов. Марстон вместе с девушкой спускается в гробницу, чтобы вернуть маску на место. Им это удаётся, эпидемия действительно прекращается, а сама девушка исчезает, словно пар.
Марстон возвращается домой. Его семья больше не зомби. Они падают в тёплые объятия, и на этой хорошей ноте всё заканчивается, но через пару секунд нам снова показывают маску. Теперь её похищает худощавый Сид, и вскоре Джон Марстон встаёт из могилы. Апокалипсис начинается снова.